Основы мозга: гены работают в мозгу
Введение: наши гены делают нас людьми
Гены делают больше, чем просто определяют цвет наших глаз или то, высокий мы или низкий. Гены находятся в центре всего, что делает нас людьми.
Гены отвечают за производство белков, которые управляют всем в нашем организме. Некоторые белки видны, например те, из которых состоят наши волосы и кожа. Другие работают незаметно, координируя наши основные биологические функции.
По большей части каждая клетка нашего тела содержит одни и те же гены, но внутри отдельных клеток одни гены активны, а другие нет. Когда гены активны, они способны производить белки. Этот процесс называется экспрессией генов. Когда гены неактивны, они молчат или недоступны для производства белка.
По крайней мере треть из примерно 20 000 различных генов, составляющих геном человека, активны (экспрессируются) главным образом в головном мозге. Это самая высокая доля генов, экспрессируемых в любой части тела. Эти гены влияют на развитие и функции мозга и в конечном итоге контролируют то, как мы двигаемся, думаем, чувствуем и ведем себя. В сочетании с влиянием окружающей среды изменения в этих генах также могут определять, подвержены ли мы риску заболевания тем или иным заболеванием, и если да, то как оно может развиваться.
Эта брошюра представляет собой введение в гены, то, как они работают в мозге, и как геномные исследования помогают разрабатывать новые методы лечения неврологических расстройств.
Из ДНК
Чтобы понять, как гены работают в мозгу, мы должны понять, как гены производят белки. Это начинается с ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты).
ДНК представляет собой длинную молекулу, упакованную в структуры, называемые хромосомами. У человека 23 пары хромосом, включая одну пару половых хромосом (XX у женщин и XY у мужчин). В каждой паре одна хромосома исходит от матери индивидуума, а другая - от отца. Другими словами, мы наследуем половину нашей ДНК от каждого из наших родителей.
ДНК состоит из двух нитей, свернутых вместе, образуя двойную спираль. В каждой нити химические вещества, называемые нуклеотидами, используются в качестве кода для создания белков. ДНК содержит всего четыре нуклеотида — аденин (А), тимин (Т), цитозин (С) и гуанин (G), — но этот простой генетический алфавит является отправной точкой для создания всех белков в организме человека, которые, по оценкам, целых один миллион.
Гене
Ген — это участок ДНК, содержащий инструкции по созданию или регулированию определенного белка.
Гены, которые производят белки, называются генами, кодирующими белок. Чтобы сделать белок, молекула, тесно связанная с ДНК, называемая рибонуклеиновой кислотой (РНК), сначала копирует код внутри ДНК. Затем механизм производства белка внутри клетки сканирует РНК, считывая нуклеотиды группами по три. Эти триплеты кодируют 20 различных аминокислот, которые являются строительными блоками для белков. Самый большой известный человеческий белок — это мышечный белок, называемый тайтин, который состоит примерно из 27 000 аминокислот.
Некоторые гены кодируют небольшие фрагменты РНК, которые не используются для создания белков, а вместо этого используются для того, чтобы сообщать белкам, что делать и куда идти. Их называют некодирующими или РНК-генами. Генов РНК гораздо больше, чем генов, кодирующих белок.
к белку
Белки образуют внутренний механизм внутри клеток мозга и соединительную ткань между клетками мозга. Они также контролируют химические реакции, которые позволяют клеткам мозга общаться друг с другом.
Некоторые гены производят белки, важные для раннего развития и роста мозга младенцев. Например, ген ASPM производит белок, необходимый для производства новых нервных клеток (или нейронов) в развивающемся мозге. Изменения в этом гене могут вызывать микроцефалию — состояние, при котором мозг не может вырасти до нормального размера.
Определенные гены производят белки, которые, в свою очередь, производят нейротрансмиттеры — химические вещества, передающие информацию от одного нейрона к другому. Другие белки важны для установления физических связей, которые объединяют различные нейроны в сети.
Другие гены производят белки, которые действуют в мозгу как домработницы, поддерживая нейроны и их сети в хорошем рабочем состоянии.
Например, ген SOD1 производит белок, который борется с повреждением ДНК в нейронах. Изменения в этом гене являются одной из причин бокового амиотрофического склероза (БАС), при котором прогрессирующая потеря нейронов, контролирующих мышцы, приводит к возможному параличу и смерти. Считается, что ген SOD1 содержит важные сведения о том, почему нейроны умирают при распространенной «спорадической» форме БАС, причина которой неизвестна.
Как регулируется экспрессия генов
Мы знаем, какой белок будет производить ген, глядя на его код, также называемый последовательностью ДНК. Чего мы не можем предсказать, так это количества белка, который будет произведен, когда он будет произведен или какая клетка его произведет.
Каждая клетка включает только часть своих генов, отключая остальные. Например, гены, которые экспрессируются в клетках головного мозга, могут быть подавлены в клетках печени или сердца. Некоторые гены включаются только в первые месяцы человеческого развития, а затем отключаются.
Что определяет эти уникальные паттерны экспрессии генов? Как и люди, клетки имеют уникальное происхождение и склонны наследовать черты своих родителей. Таким образом, происхождение клетки влияет на гены, которые она включает для производства белков. Окружающая среда клетки — ее воздействие на окружающие клетки, гормоны и другие сигналы — также помогает определить, какие белки производит клетка. Эти сигналы из прошлого клетки и из ее окружения действуют через множество регуляторных факторов внутри клетки, некоторые из которых описаны в следующих разделах.
ДНК-связывающие белки
Около 10 процентов генов в геноме человека кодируют ДНК-связывающие белки. Некоторые из этих белков распознают определенные фрагменты ДНК и прикрепляются к ним, чтобы активировать экспрессию генов. Другой тип ДНК-связывающего белка, называемый гистоном, действует как катушка, которая может удерживать ДНК в плотных клубках и, таким образом, подавлять экспрессию генов.
sRNA
По всему геному разбросано множество типов малых РНК (sRNA), которые активно регулируют экспрессию генов. Из-за своей короткой длины они могут нацеливаться, сопоставлять и деактивировать небольшие фрагменты генетического кода.
Эпигенетические факторы
Слово «эпигенетика» происходит от греческого слова «эпи», что означает «над» или «рядом». В широком смысле эпигенетика относится к длительным изменениям в экспрессии генов без каких-либо изменений в генетическом коде. Эпигенетические факторы включают химические метки или метки на ДНК или гистонах, которые могут влиять на экспрессию генов.
Вариации генетического кода
Генетическая вариация — это постоянное изменение последовательности ДНК, из которой состоит ген. Большинство вариаций безвредны или вообще не имеют никакого эффекта. Однако другие варианты могут иметь вредные последствия, приводящие к заболеванию. Третьи могут быть полезными в долгосрочной перспективе, помогая видам адаптироваться к изменениям.
Однонуклеотидный полиморфизм (SNP)
SNP — это вариации, включающие изменение только одного нуклеотида. Подсчитано, что геном человека содержит более 10 миллионов различных SNP. Поскольку SNP представляют собой такие небольшие изменения в ДНК, большинство из них не влияют на экспрессию генов. Однако некоторые SNP ответственны за придание нам уникальных черт, таких как цвет волос и глаз. Другие SNP могут незначительно влиять на риск развития распространенных заболеваний, таких как сердечные заболевания, диабет или инсульт.
Изменчивость количества копий (CNV)
По крайней мере, 10 процентов генома человека состоит из CNV, которые представляют собой большие фрагменты ДНК, которые удаляются, копируются, переворачиваются или иным образом перестраиваются в комбинации, которые могут быть уникальными для каждого человека. Эти фрагменты ДНК часто включают гены, кодирующие белок. Это означает, что CNV, вероятно, изменят то, как ген производит свой белок.
Поскольку гены обычно встречаются в двух копиях, по одной наследуемой от каждого родителя, CNV, включающая один отсутствующий ген, может снизить выработку белка ниже необходимого количества.
Наличие слишком большого количества копий гена также может быть вредным. Хотя большинство случаев болезни Паркинсона являются спорадическими (без известной причины), некоторые случаи связаны с наличием двух или более копий гена SNCA, который кодирует белок, называемый альфа-синуклеином. Избыток альфа-синуклеина накапливается скоплениями внутри клеток головного мозга и, по-видимому, блокирует работу клеточного механизма. По неясным причинам подобные скопления связаны со спорадической болезнью Паркинсона.
Мутация одного гена
Некоторые генетические вариации малы и затрагивают только один ген. Однако эти мутации одного гена могут иметь серьезные последствия, потому что они влияют на инструкции гена по созданию белка. Мутации одного гена ответственны за многие редкие наследственные неврологические заболевания.
Например, болезнь Хантингтона является результатом так называемого расширенного «триплетного повтора» в гене хантингтина. Нормальные гены часто имеют триплетные повторы, в которых один и тот же триплетный аминокислотный код встречается несколько раз, как заикание. Эти повторы обычно безвредны.
В гене хантингтина 20-30 повторов триплета являются нормой. А вот у людей с болезнью Гентингтона количество повторов достигает 40 и более. Мутация создает белок аномальной формы, который токсичен для нейронов. Когда клетки начинают умирать, появляются симптомы болезни Гентингтона – неконтролируемые корчащиеся движения ног и рук, потеря мышечной координации, изменения личности и мышления.
Роль генов в неврологических заболеваниях
Было идентифицировано большинство мутаций одного гена, которые вызывают редкие неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона. Напротив, еще многое предстоит узнать о роли генетических вариаций в распространенных неврологических расстройствах и состояниях, таких как болезнь Альцгеймера и инсульт. Ясно несколько вещей. Во-первых, для большинства людей на риск развития этих заболеваний влияет сложное взаимодействие между генами и окружающей средой. Во-вторых, когда известно, что определенные генетические вариации, такие как SNP, влияют на риск заболевания, влияние любой отдельной вариации обычно очень мало. Другими словами, большинство людей, пострадавших от инсульта или болезни Альцгеймера, испытали на себе неудачное сочетание многих «ударов» в геноме и в окружающей среде. Наконец, помимо изменений в последовательности ДНК, изменения в регуляции генов — например,
Ученые ищут связь между генами и риском заболевания, проводя два вида исследований. В исследовании полногеномной ассоциации (GWA) ученые ищут SNP или другие изменения в последовательности ДНК, сравнивая геномы субъектов (людей, лабораторных животных или клеток), которые имеют заболевание, и субъектов, у которых нет этого заболевания. В другом типе исследования, называемом профилированием экспрессии генов, ученые ищут изменения в экспрессии и регуляции генов, связанные с заболеванием.
В обоих видах исследований часто используется устройство, называемое ДНК-микрочипом, которое представляет собой небольшой чип, иногда называемый генным чипом, покрытый рядом фрагментов ДНК. Фрагменты действуют как зонды для ДНК (в исследовании GWA) или РНК (в профилировании экспрессии генов), выделенных из образца крови или ткани.
Все чаще ученые проводят эти исследования путем прямого секвенирования, которое включает считывание последовательностей ДНК или РНК нуклеотид за нуклеотидом. Когда-то секвенирование было трудоемкой и дорогостоящей процедурой, но новый набор методов, называемый секвенированием следующего поколения, стал эффективным и экономичным способом получения подробного считывания генома.
Гены на работе для лучшего лечения и лечения
Врачи могут назначать тесты на основе ДНК для поиска мутаций, которые вызывают нарушения с мутацией одного гена, такие как мышечная дистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз 1 типа и болезнь Гентингтона. Генетические тесты часто используются для подтверждения диагноза заболевания у людей, у которых уже есть симптомы, но их также можно использовать для установления наличия мутации у лиц, подверженных риску заболевания, но у которых еще не развились какие-либо симптомы.
В лаборатории исследования GWA и исследования профилей экспрессии генов открывают новые возможности для профилактики, диагностики и лечения заболеваний. Когда ученые идентифицируют ген или путь регуляции гена, связанный с заболеванием, они открывают потенциальные новые мишени для терапии.
Ожидается, что понимание взаимосвязи между генами и сложными заболеваниями также сыграет важную роль в персонализированной медицине. Когда-нибудь сканирование генома на основе микрочипов может стать рутинным способом оценки генетического риска человека по развитию таких заболеваний, как инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и некоторые виды рака мозга. Кроме того, исследователи надеются разработать индивидуальные лекарственные «коктейли», соответствующие уникальному генетическому профилю человека. Исследователи полагают, что эти индивидуальные лекарства будут вызывать побочные эффекты с гораздо меньшей вероятностью, чем существующие лекарства.
РНК-интерференция (РНКи) — это метод, использующий способность малых РНК изменять экспрессию генов. В будущем РНК-интерференцию можно будет использовать в терапевтических целях для включения гена, который был аномально заглушен, или для подавления сверхактивного гена. Есть еще много технических препятствий, которые необходимо преодолеть, прежде чем эти виды лечения станут реальностью. Например, исследователи пока не знают, как лучше всего доставить эти молекулы в нервную систему.
Это лишь некоторые из способов, которыми ученые используют новообретенные знания об экспрессии генов, чтобы улучшить жизнь людей с неврологическими расстройствами.
